Derularea jocului

San Andreas este structurat similar celor două jocuri precedente. În mare jocul este alcătuit din elemente RPG şi condus, care îi oferă jucătorului un spaţiu vast pentru a acţiona. Pe jos, jucătorul poate să meargă, să fugă, să înoate, să se caţere sau să sară; de asemenea, el poate avea asupra sa arme şi obiecte de luptă corp la corp. Jucătorul poate folosi un mare număr de vehicule, printre care automobile, bărci, elicoptere, avioane, trenuri, tancuri, motociclete şi biciclete.
Spaţiul vast poate fi explorat de jucător după poftă, deşi trebuie urmat un curs al misiunilor pentru a debloca noi oraşe şi abilităţi. Când jucătorul nu se află într-o misiune poate să facă ce doreşte, dar unele acţiuni atrag atenţia autorităţilor. Cu cât jucătorul este mai periculos, cu atât creşte atenţia autorităţilor, care intervin, după caz. Pentru infracţiuni minore (atacarea oamenilor, îndreptarea unei arme către un cetăţean, furtul de vehicule, omorâtul a câţiva oameni,...) intervine poliţia, iar dacă aceasta nu face faţă, intervine SWAT, după aceea FBI, iar dacă nici aceştia nu fac faţă, intervine armata (inclusiv cu tancuri).
În plus, jucătorul poate să joace misiuni secundare. Misiunile secundare clasice erau practicarea taximetriei, stingerea focurilor (ca pompier), prinderea criminalilor (ca poliţist), salvarea oamenilor (ca medic pe ambulanţă). La aceste misiuni s-au adăugat furatul din case, proxenetismul, condusul camioanelor şi al trenurilor (cu scopul de a livra o anumită marfă la timp), precum şi şcoli de pilotaj (avioane şi elicoptere), şcoli de şoferi (pentru maşini şi motociclete) şi şcoli de condus bărci. În acest fel se pot ameliora abilităţile jucătorului în domeniul respectiv şi se pot cumpăra case.